Progesterona en ciclos de FIV-ICSI (excluyendo ciclos con embriones congelados, donación de ovocitos). La evidencia científica apoya claramente en la actualidad el uso de Pg versus placebo en fase lútea de ciclos FIV-ICSI porque ha demostrado una mayor tasa de embarazo clínico y de recién nacidos vivos. Sin embargo, los estudios publicados presentan metodología diferente y analizan diferentes preparados y dosis de Pg. El estudio de Abate (Abate A et al, 1999a) ofrece significativamente mejores tasas de recién nacido vivo cuando compara Pg intramuscular a dosis de 50 mg/día o gel vaginal a dosis de 90 mg/día frente a placebo. Otros ensayos con diferentes preparados obtienen los mismos resultados sin conseguir significación estadística de forma individual, aunque sí al reunir los resultados en forma de metaanálisis (Abate A et al, 1999b; Artini PG et al, 1995; Belaisch-Allart J et al, 1987; Hurd W et al, 1996; Kupferminc MJ et al, 1990; Wong YF et al, 1990).

La tasa de embarazo por encima de las 12 semanas también es mayor cuando se compara el uso de Pg frente a placebo en varios estudios con Pg (oral sintética, natural micronizada: oral y vaginal), siendo las diferencias significativas con el estudio de Abate y de Colwell (Colwell KA y Tummon IS, 1991) que analiza el uso de 800 mg/d de Pg natural micronizada (Tabla 1). El tratamiento con Pg oral sintética o natural micronizada no ha demostrado modificación de las tasas de aborto respecto al placebo (Belaisch-Allart J et al, 1987; Colwell KA y Tummon IS, 1991; Kupferminc MJ et al, 1990).

Tabla 1: Progesterona versus placebo. Embarazo evolutivo por encima de semana 12 en ciclos FIV_ICSI.                                  

Van der Linden M et al. 2011

Al considerar el protocolo de tratamiento seguido por las pacientes, hay un alto nivel de evidencia de las ventajas de la Pg en ciclos de agonistas de la GnRH asociados a FSHr, consiguiendo la Pg intramuscular las mayores tasas de embarazo clínico (Abate A et al, 1999a; Abate A et al, 1999b). Con los antagonistas de la GnRH no existe tanta evidencia científica, pero parece lógico pensar que el suplemento de fase lútea sea necesario de igual forma. Cuando no se administra soporte de Pg, las tasas de embarazo disminuyen en ambos tipos de tratamientos (Beckers NG et al, 2003).

Hay discrepancias sobre el momento más adecuado de iniciar el suplemento con Pg. Aunque la gran mayoría de los autores lo hacen el día de la captación ovocitaria, otros prefieren retrasarlo al día +3 con objeto de no adelantar la ventana implantatoria. El potente efecto hCG del pico ovulatorio mantenido hasta unos 7 días después de su administración asegura la decidualización endometrial el día de la transferencia.

La duración del tratamiento con Pg es también un tema controvertido, ya que por un lado existen grupos que continúan el tratamiento hasta la semana 12 y otros que lo finalizan con test de embarazo positivo o tras visualizar latido cardíaco en la semana 6-7. La ventaja de no tratar a partir de esas semanas está en reducir la exposición y posibles riesgos del embrión. Además, sabemos que la realización de una lutectomía en este momento no modifica el pronóstico del embarazo, por lo que el suplemento con Pg ya no sería necesario a partir de esta semana. El estudio prospectivo randomizado de Nyboe con 350 pacientes encontró igual tasa de recién nacido vivo con tratamiento hasta test de embarazo positivo que hasta la semana 12 con 600 mg/d de Pg natural micronizada vaginal (Nyboe AA et al, 2002), lo cual apoya también esta idea. Sin embargo, podría considerarse mantener el suplemento con Pg hasta la semana 12 en pacientes con malos antecedentes obstétricos o con amenaza de aborto, dado que se trata de fármacos con un adecuado perfil de seguridad. La última revisión Cochrane al respecto encuentra mayores tasas de embarazo clínico manteniendo el tratamiento hasta la semana 12, pero los preparados y dosis utilizados varían de unos estudios a otros, lo cual podría restar peso a la conclusión final. Por lo tanto la decisión de prolongar o no el tratamiento necesita ser contrastada con más estudios que analicen una misma vía y dosis de un protocolo de estimulación concreto.

Respecto a la comparación del soporte en fase lútea con Pg o con hCG, no existen diferencias en cuanto a porcentaje de embarazo. Sin embargo, un meta-análisis con 15 estudios y un total de 2117 mujeres encontró una mayor incidencia de SHEO en el grupo tratado con hCG, por lo que la recomendación sería que fuese sustituido por Pg (Van der Linden et al, 2011).

El uso de Pg asociado a dosis única o múltiples de agonistas de la GnRH en fase lútea también ha demostrado mayores tasas de embarazo clínico, embarazo evolutivo por encima de 12 semanas y recién nacido vivo, respecto al uso de sólo Pg. Los distintos autores vuelven a usar distintas formas de Pg en sus trabajos, pero todos llegan a las mismas conclusiones. Unos utilizan Pg natural micronizada (Pirard C et al, 2006; Isik AZ et al, 2009), otros Pg intramuscular (Isikoglu M et al, 2007), en algunos casos optan por el gel vaginal (Ata B et al, 2008) o por un pesario de Pg (Qublan H et al, 2008) y en otros casos la asocian al valerianato de estradiol (Tesarik J et al, 2006). Si tenemos en cuenta el protocolo de desarrollo folicular múltiple utilizado, la Pg natural micronizada vía vaginal es más efectiva junto a dosis de agonistas en protocolos cortos con antagonistas, mientras que la forma intramuscular tendría mejor resultado en protocolos largos con agonistas.

La asociación de Pg a estrógenos vía oral o transdérmicos se justifica porque se ha demostrado una caída de los niveles de estradiol en la fase lútea de las pacientes que realizan FIV relacionada con una disminución de la tasa de embarazo.(Muasher S et al, 1984), cuando fisiológicamente se produce un nuevo pico en fase lútea media (Figura1). Mientras algunos autores encuentran altas tasas de implantación cuando comparan el suplemento en fase lútea de Pg intramuscular más estradiol (respecto a Pg intramuscular sola (Farhi J et al, 2000)) y otros cuando asocian el estradiol a Pg vaginal (respecto al uso exclusivo de Pg vía vaginal (Lukaszuk K et al, 2005)), hay trabajos que no encuentran diferencias en las tasas de embarazo (Smitz J et al, 1993; Lewin A et al, 1994; Tay PY et al, 2003). La revisión Cochrane de 2011 encuentra un posible beneficio en su asociación a progesterona como soporte de fase lútea.

Figura1. Niveles de Estradiol en pg/ml a lo largo del ciclo menstrual.                                                              

Modificado de Speroff (Speroff L y Fritz MA 2006)

El principal problema de todos estos estudios es la utilización de diferentes preparados de Pg con vías de administración diferentes y dosis variables, pero en la comparación de todos ellos, con un total de 32 estudios y más de 9.000 pacientes, no se encontró una vía, preparado o dosis más beneficiosa que otra (Van der Linden et al, 2011): administración intramuscular versus oral, administración intramuscular versus vaginal o rectal, administración vaginal o rectal versus oral, administración de Pg vaginal a dosis bajas versus vaginal a dosis altas, Pg natural micronizada versus Pg sintética. Respecto a las tasas de embarazo clínico, el análisis  de subgrupos de Pg oral sintética versus Pg natural micronizada o intramuscular, mostró un beneficio significativo a favor de la primera (Chakravarty BN et al, 2005; Ganesh A et al, 2011; Iwase A et al, 2008; Patki A et al, 2007).

Con los datos comentados en los apartados anteriores, se aprecia como en los estudios prospectivos la Pg intramuscular presenta iguales resultados que la Pg vía vaginal en soporte de la fase lútea. Este hecho asociado a que existen estudios que demuestran que las pacientes prefieren la vía vaginal a la intramuscular, por su mayor comodidad de administración y menores efectos secundarios, hacen esperar que esta vía sea la que predomine en un futuro frente a la intramuscular.

La Sociedad Española de Fertilidad (SEF) confirma las evidencias que hemos descrito anteriormente y recomienda el soporte de fase lútea con Pg en las pacientes que realizan FIV. El tratamiento adyuvante con estrógenos unido a la Pg podría también resultar beneficioso (Monzó A et al, 2007).

Ciclos de donación de ovocitos y protocolos de transferencia de embriones congelados. En este punto está claro el beneficio de la Pg como soporte en fase lútea en sus diferentes preparados, aunque se observa mayor tasa de nacidos vivos y de embarazo clínico con la Pg vía vaginal (Glujovski D et al, 2010).

Respecto al momento de inicio del suplemento con Pg, existen menos embarazos cuando se comenzó antes de la extracción de ovocitos de la donante. Sin embargo, las tasas de embarazo y cancelación fueron equiparables cuando la Pg se administró el día del reclutamiento ovocitario o el día posterior. En ciclos de embriones congelados, la administración de Pg comenzará una vez visualizado un endometrio adecuadamente proliferado y considerando el momento de descongelación y transferencia, con objeto de conseguir una correcta ventana implantatoria. El mantenimiento de Pg debe ser hasta visualización de actividad cardíaca, pues en estas fechas el trofoblasto mantendría una producción suficiente y además se reducen riesgos de teratogenicidad (Lightman A et al, 1999). Aún así, hay autores que la mantienen hasta la semana 12 ó 14 (Lan VT et al, 2008).

En ciclos naturales de transferencia de embriones congelados también es necesario el soporte de fase lútea con Pg (800 mg/d vaginal) ya que mejora las tasas de recién nacido vivo respecto al no suplementado (Bjuresten K et al, 2011). Respecto a la vía de administración más adecuada, aunque sin diferencias significativas, la Pg vía vaginal presenta mejores resultados y mucha más comodidad que la intramuscular.

En la Tabla 2 se resumen los distintos preparados, vías de administración, dosis y recomendaciones para FIV, criotransfer y ovodon, así como su grado de evidencia.

Tabla 2: Resumen de presentaciones de progesterona para uso en soporte de fase lútea.                                                            

GR: Grado de recomendación. VA: Vía de administración.

Inseminación artificial (IA). El uso generalizado de Pg como soporte de fase lútea en inseminaciones se basa en indicaciones de expertos y no en evidencias científicas. La Sociedad Española de Fertilidad (SEF) aconseja el uso de Pg (Caballero P et al, 2007) frente al de hCG por el mayor riesgo de SHEO que éste presenta; aunque su referencia sea la revisión Cochrane de Daya, donde la mayoría de los estudios incluidos corresponden a ciclos FIV-ICSI (Daya S et al, 2004). El preparado de elección es la Pg natural micronizada vía vaginal a dosis de 200-400 mg/día. Esta vía de administración presenta ventajas por su biodisponibilidad y reducidos efectos secundarios al evitar el primer paso hepático.

Aunque por un lado se ha considerado la necesidad de suplementar con Pg los ciclos estimulados por su mayor riesgo de fase lútea insuficiente, también se ha propuesto la inducción de la ovulación como alternativa de tratamiento. Esto explica que los resultados de los distintos trabajos publicados sean contradictorios y continuemos sin evidencias al respecto. Un reciente ensayo con 458 pacientes normovuladoras estimuladas con citrato de clomifeno no encontró beneficio con el suplemento de Pg (Kyrou D et al, 2010). Sin embargo, otro trabajo con 214 ciclos de IA intrauterina estimulados con FSH recombinante en pacientes con esterilidad de causa desconocida, en los que se randomiza el suplemento con Pg vaginal 90 mg/d en gel frente a placebo, demostró un beneficio significativo para el uso de Pg traducido en una mayor tasa de recién nacido vivo y embarazo clínico (Erdem A et al, 2009).

Cuando en los ciclos de inseminación artificial se utilizan antagonistas de la GnRH, no existen datos para recomendar el suplemento con Pg. Un estudio prospectivo con 45 ciclos de inseminación con y sin antagonistas, estudió los niveles de estradiol y Pg sin encontrar diferencias significativas entre ellos, por lo que cabría pensar que no sería necesario su suplemento; aunque el número de casos es pequeño para generalizar (Ragni G et al, 2001). Las tasas de embarazo fueron igualmente comparables.

Conclusiones                                                                                                                              

- La progesterona está indicada como soporte de fase lútea en los ciclos de FIV-ICSI con cualquier protocolo de estimulación (agonista o antagonista).

- No existe evidencia de su necesidad en IA, pero podría tener un beneficio en ciclos estimulados.

- En todo caso, se desaconseja el tratamiento con hCG por su mayor riesgo de SHEO y porque la progesterona obtiene resultados equiparables.

- La eficacia de la progesterona vía intramuscular y vaginal son comparables, por lo que la facilidad de uso junto a los menores efectos secundarios de la segunda la hacen más aconsejable. Su dosis eficaz necesita ser definida, aunque no parecen existir diferencias entre altas o bajas dosis.

- La progesterona natural vía oral no debe administrarse por sus peores resultados y mayores efectos secundarios.

- La administración de progesterona debe iniciarse entre el día de recuperación ovocitaria y la transferencia embrionaria (ambos incluidos) en FIV-ICSI, desde el día de la recuperación ovocitaria o el siguiente en los ciclos de donación de ovocitos y en la preparación endometrial para transferencia de embriones congelados.

- La necesidad de la administración hasta el test de embarazo o semana 7 debe de ser confirmada sobre la prolongación en el primer trimestre.

- La asociación de agonistas de la GnRH y estradiol a progesterona en soporte de fase lútea puede dar mejores resultados en tasas de recién nacido vivo, aunque son necesarios más estudios prospectivos para confirmarlo.

Abate A, Perino M, Abate FG, Brigandi A et al. Intramuscular versus vaginal adminsitration of progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer. A comparative randomized study. Clin and Experimental Obst and Gynecol 1999a; 26:203-6.

Abate A, Brigandi A, Abate FG, Manti F, Unfer V, Perino M. Luteal phase support with 17alpha-hydro-xyprogesterone versus unsupported cycles in in vitro fertilization: a cinoaratuve randomized study. Gynaecologic and Obstetric Investigation 1999b; 48:78-80.

Artini PG, Volpe A, Angioni S, Galassi MC, Battaglia C, Genazzani AR. A comparative, randomized study of three different progesterone support of the luteal phase following IVF/ET program. J of Endocrinol Invest 1995; 18:51-6.

Belaisch-Allart J, Testart J, Fries N, Forman RG, Frydman R. The effecto of dydrogesterone supplementation in a IVF programme. Hum Reprod 1987; 2:183-5.

Hurd WW, Randolph Jf Jr, Christman GM, Ansbacher R, Menge AC, Gell JS. Luteeal support with both estrogen and progesterone after clomiphene citrate stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1996; 66:587-92.

Kupferminc MJ, Lessing JB, Amit A, Yovel I, David MP, Peyser MR. A prospective randomized trial of human chorionic gonadotrophin or dydrogesterone support following in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1990; 5:271-3.

Wong YF, Loong EPL, Mao KR, Tam PPL, Panesar NS, Neale E et al. Salivary oestradiol and progesterone after in vitro fertilization and embryo transfer using different luteal support regimens. Reprod Fertil and Development 1990; 2:351-8.

Colwell KA, Tummon IS. Elevation of serum progesterone with oral micronized progeterone after in vitro fertilization. Journal of Reprod Med 1991; 36:170-2.

Van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JAM, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database of Sust Rev. 2011, Issue 10Arti. No.:CD009154. DOI:10.1002/14651858.CD009154.pub2.

Beckers NG, Macklon NS, Eijkemans MJ, Ludwig M, Felberbaum RE, Diedrich K, Bustion S, Loumaye E, Fauser BC. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist contreatment. J Clin Endocrinol Metab 2003 Sep; 88(9):4186-92.

Nyboe AA, Popovic-Todorovic B, Schmidt KT, Loft A Lindhard A, Hojgaard A, Ziebe S, Hald F, Hauge B, Toft B. Progesterone supplementation during early gestations after IVF or ICSI has no effect on the delivery rates: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2002; 17:357-361.

Pirard C, Donnez J, Loumaye E. GnRH agonist as luteal phase support in assisted reproduction teachnique cycles: Results of a pilot study. Hum Reprod 2006; 21(7):1984-900.

Isik AZ, Caglar GS, Sozen E, Akarsu C, Tuncay G, Ozbicer T et al. Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of GnRH antagonist cycles: a prospective randomized study. Reprod BioMed Online 2009; 19(4):472-7.

Isikolgu M, Ozgur K, Oehninger S. Extension of GnRH agonist through the luteal phase to improve the outcome of intracytoplasmic sperm injection. J of Reprod Med 2007; 52(7):639-44.

Ata B, Yakin K, Balaban B, Urman B. GnRH agonist protocol administration in the luteal phase in ICSI-ET cycles stimulated with the long GnRH agonist protocol: a randomized, controlled double blind study. Hum Reprod  2008; 23(3):668-73.

Qublan H, Amarin Z, Al-Quda M, Diab F, Nawasreh M, Malkawi S et al. Luteal phase support with GnRH-a improves implantation and pregnancy rates in IVF cycles with endometrium of [less-than or equal to] 7mm on day of egg retrieval. Hum Fertil 2008; 11(1):43-7.

Tesarik J, Hazout A, Mendoza-Tesarik R, Mendoza N, Mendoza C. Beneficial effect of luteal-phase GnRH agonist administration on embryo implantation after ICSI in both GnRH agonist- and antagonist-treated ovarian stimulation cycles. Hum Reprod 2006; 21(10):2572-9.

Muasher S, Acosta AA, García JE, Jones GS, Jones HW. Luteal phase serum estradiol level and progesterone in in vitro fertilization. Fertil Steril 1984; 41:838-43.

Speroff L y Fritz MA. Regulación del ciclo menstrual. En: Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. Speroff L y Fritz MA. Segunda edición en español. Ed. De la Fuente Ruiz J. Wolters Kluwer Health España, SA. Madrid, 2006: 217.

Fahri J, Weissman A, Steinfeld Z, Shorer M, Nahum H, Levran D. Estradiol supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril 2000; 73:761-6.

Lukaszuk K, Liss J, Lukaszuk M, Maj B. Optimization of estradiol supplementation during the luteal phase improves the pregnancy rate in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil. Fertil Steril 2005; 83:1372-6.

Smitz J, Bourgain C, Van Waesberghe L, Camus M, Devroey P, Van Steirteghem AC. A prospective randomized study on oestradiol valerate supplementation in addition to intravaginal micronized progesterone in buserelin and HMG induced superovulation. Hun Reprod 1993; 8:40-5.

Lewin A, Benshushan A, Mezker E, Yanai N, Schenker JG, Goshen R. The role of estrogen support during the luteal phase of in vitro fertilization-embryo transplant cycles: a comparative study between progesterone alone and estrogen and porgesterone support. Fertil Steril 1994; 62:121-5.

Tay PY, Lenton EA. Inhibition of progesterone secretion by oestradiol administred in the luteal phase of assisted conception cycles. Med J Malasya 2003; 58:187-95.

Iwase A, Ando H, Toda S, Ishimatsu S, Harata T, Kurotsuchi S et al. Oral progestogen versus intramuscular progesterone for luteal support after assisted reproductive technology treatment: A proespective randomized study. Archives of Gynecol and Obst 2008; 277:319-24.

Perino M, Brigandi A, Abate FG, Costabile L, Balzano E, Abate A. Intramuscular versus vaginal progesterone in assisted reproduction: a comparative study. Clin and Experimental Obst and Gynecol 1997; 24:228-31.

Dal Prato L, Bianchi L, Cattoli M, Tarozzi N, Flamigni C, Borini A. Vaginal gel versus intramuscular progesterone for luteal phase supplementation: a prospectiverandomized trial. Reprod BioMed Online 2008; 16:361-7.

Yanushpolski E, Hurwitz S, Greenberg L, Racowsky C, Hornstein M. Compared to Crinone, intramuscular progesterone (IMP) delays menstrual bleeding but does not improve pregnancy rates or outcomes in IVF/ET cycles. Fertil Steril 2009; 92 Suppl 1:243.

Chakravatry BN, Shirazee HH, Dam P, Goswami SK, Chatterjee R, Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: Results of a randomised study. J of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2005; 97:416-20.

Ganesh A, Chakravorty N, Mukherjee R, Goswami S, Chaudhury K, Chakravarty B. Comparison of oral dydrogesterone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1.373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil Steril 2011.

Patki A, Pawar VC. Modulatingo fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone. Gynecol Endocrinol 2007; 23 Suppl 1:68-72.

Monzó A, Domingo FJ, Sánchez I, Crespo J, Bernabeu R, López E, Marín P, Marqueta J, Cabello Y, De Kesserü G, Calatayud C, Vila M, Dolz M. Aspectos clínicos de la FIV-ICSI. Sistemática y metodología en FIV. En: Matorras R, Hernández J (eds). Estudio y tratamiento de la pareja estéril: Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad, con la Asociación Española para el Estudio de la Biología de la Reproducción, de la Asociación de Andrología y de la Sociedad Española de Contracepción. Adalia. Madrid 2007:181-95.

Glujovski D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20; (1):CD006359.

Lightman A, Kol S, Itskovitz-Eldor J. A prospective randomized study comparing intramuscular with intravaginal natural progesterone in programmed thaw cycles. Hum Reprod 1999; 14:2596-9.

Lan VT, Tuan PH, Canh LT, Tuong HM, Howles CM. Progesterone supplementation during cryopreserved embryo transfer cycles: efficacy and convenience of two vaginal formulations. Reprod BioMed Online 2008; 17:318-23.

Bjuresten K et al. Luteal phase progesterone increases live birth rate after frozen embryo transfer. Fertil Steril 2011; 95:534-6.

Caballero P, Ardoy M, Bruna I, Gómez JL, Guillén A, Taroncher R. Recomendaciones sobre IAC. En: Matorras R, Hernández J (eds).Estudio y tratamiento de la pareja estéril: Recomendaciones de la sociedad Española de Fertilidad, con la Asociación Española para el Estudio de la Biología de la Reproducción, de la Asociación de Andrología y de la Sociedad Española de Contracepción. Adalia. Madrid 2007:137-46.

Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (3):CD004830.

Kyrou D, Fatemi HM, Tournaye H, Devroey P. Luteal phase support in normo-ovulatory women stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination: need or habit? Hum Reprod 2010; 25:2501-6.

Erdem A, Erdem M, Atmaca S, Guler I. Impacto of luteal phase support on pregnancy rates in intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study. Fertil Steril 2009; 91:2508-13.

Ragni G, Vegetti W, Baroni E, Colombo M, Arnoldi M, Lombroso G, Crosignani PG. Comparison of luteal phase profile in gonadotrophin stimulated cycles with or without a gonadotrophin-releasing hormone antagonist. Hum Reprod 2001; 16:2258-62.

Juan Fontes Jiménez y Mª Setefilla López Criado

Instituto AVANTIA de Fertilidad. Granada

Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

www.avantiafertilidad.com

El hombre tiene una gran implicación en los problemas de infertilidad de la pareja

Según la Organización Mundial de la Salud, la infertilidad afecta aproximadamente al 15% de las parejas en edad reproductiva. El porcentaje de parejas infértiles está aumentando progresivamente en los últimos años, y esto es debido tanto a un retraso en la edad de búsqueda del primer hijo como al deterioro progresivo de la calidad seminal. 

El varón se encuentra implicado en aproximadamente la mitad de los casos de parejas infértiles, siendo la principal causa de su problema el deterioro de los parámetros seminales.

La calidad seminal disminuye progresivamente

En los últimos 50 años ha tenido lugar una progresiva disminución de la calidad seminal. Un estudio reciente ha demostrado que el 57,8% de los hombres españoles entre 18 y 30 años presentan una calidad seminal anormal1 basándose en los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La OMS ha rebajado considerablemente los valores de referencia de los parámetros seminales en los últimos años.

Valores de corte para los parámetros seminales publicados en los distintos manuales de la OMS

Estrés oxidativo: una causa importante de la infertilidad masculina

Se produce estrés oxidativo cuando la generación de radicales libres sobrepasa los mecanismos de defensa antioxidante del espermatozoide, lo que genera daños celulares.

Existen estudios que sugieren que el estrés oxidativo daña al espermatozoide, e interviene en el 30-80% de los casos de infertilidad masculina2,3. Por esto se plantea como el principal factor en la patogénesis de esta enfermedad3.

El espermatozoide es una célula especialmente vulnerable

El espermatozoide es una célula particularmente sensible al daño ocasionado por los radicales libres, afectando a su funcionalidad. Los radicales libres atacan a la membrana espermática, compuesta por ácidos grasos, alterando su movilidad y su capacidad para unirse al ovocito. También generan daños en la integridad de su ADN, pudiendo dificultar la implantación del embrión o produciendo malformaciones fetales. Además estos daños en el ADN pueden ocasionar una disminución de la concentración espermática3,4. 

Revisa tus hábitos de vida, pueden provocar estrés oxidativo

Algunos factores sociales, ambientales y ciertas enfermedades, pueden provocar un incremento en la producción de radicales libres y, por tanto, incidir sobre la calidad de los distintos parámetros seminales. 

Los factores sociales que afectan a la fertilidad masculina son principalmente: el consumo de alcohol y tabaco, el estrés, la obesidad y una baja ingesta de antioxidantes. La exposición a factores ambientales como pesticidas, altas temperaturas, campos electromagnéticos, etc. también repercuten en la calidad seminal.

Por lo tanto, ciertos cambios en el estilo de vida pueden favorecer la mejora de la calidad seminal.

¿Cómo reducir el estrés oxidativo?

El daño ocasionado por los radicales libres en el espermatozoide se puede reducir gracias a la acción de los antioxidantes. Éstos actúan neutralizando y eliminando los radicales libres, y también aumentando la capacidad antioxidante del plasma seminal. Por lo tanto, los antioxidantes consiguen reforzar los mecanismos celulares de defensa y así proteger al espermatozoide del daño oxidativo.

Una suplementación oral con antioxidantes contribuye a mejorar los parámetros seminales (motilidad, concentración) y a disminuir la fragmentación del ADN espermático.

La suplementación antioxidante en el varón mejora las posibilidades de concepción

Numerosos estudios científicos han concluido que la utilización de suplementos antioxidantes puede incrementar significativamente las oportunidades de lograr con éxito un embarazo (espontáneo o en parejas sometidas a técnicas de reproducción asistida).

Recientemente se han publicado los resultados de un riguroso análisis sobre la suplementación antioxidante y la fertilidad masculina. Éste análisis determina que la suplementación con antioxidantes en hombres subfértiles podría mejorar las tasas de embarazo, y recomienda la suplementación antioxidante en el varón5.

1.- LÓPEZ-TEIJÓN M, GARCÍA F, SERRA O. MORAGAS M, RABANAL A, OLIVARES B, et al. Semen quality in a population of volunteers from the province of Barcelona. Reproductive Biomed On Line. 2007; 15:434.

2.- Zini A, Libman J. Oxidative stress and male infertility. Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants. 2014; 2815:2833.

3.- Guz J et al. Comparison of Oxidative Stress/DNA Damage in Semen and Blood of Fertile and Infertile Men. Plos One. 2013; Volume 8 Issue 7.

4.- Wright C, Milne S, Lesson H. Sperm DNA Damage caused by Oxidative Stress: modifiable clinical, lifestyle and nutritional factors in male infertility. Reproductive Biomedicine online. 2014; Volume 28 Issue 6, 684-703.

5.- Showell MG et al. Antioxidants for male subfertility (review). The cochrane collaboration 2011.

Más información

En los últimos 30 años las técnicas de reproducción asistida han conseguido la instauración y posterior evolución normal del embarazo en mujeres sin ovarios con donación de ovocitos o embriones, así como en pacientes con supresión hipofisaria por acción de análogos de la GnRH, tras la administración exógena de estrógenos y progesterona o bien de gestágenos. Teóricamente todas ellas tendrían, por razones obvias, fases lúteas insuficientes. Estudios randomizados a doble ciego demostraron la eficacia del tratamiento con progesterona en casos de abortos de repetición, partos prematuros o pacientes sometidas a cerclaje uterino con irritabilidad uterina, lo cual también sería de utilidad en un grupo de pacientes con mayor riesgo de complicaciones obstétricas. Sin embargo, el uso de derivados gestágenos no siempre ha estado exento de riesgos y la legislación vigente obliga a la industria farmacéutica a advertir de posibles riesgos teratogénicos, tromboembólicos o potenciadores de tumores hormonodependientes. Esto es cierto sobre todo con productos derivados de la testosterona, pero no se cumple con progesterona natural, donde no se ha podido constatar esta problemática.

La progesterona abre el período de ventana implantatoria en un endometrio previamente proliferado por acción de los estrógenos. Aunque en humanos podría ser amplia y con límites aún no bien definidos, el hecho de que los niveles máximos de progesterona se produzcan fisiológicamente en los días +7-8 postovulación, coincidentes con la llegada a cavidad uterina del embrión en estadio de blastocisto, hacen pensar que quizás éste sería el momento adecuado para administrarla (Figura 1). Sin embargo la asincronía establecida en técnicas FIV con transferencias embiornarias en día +2 ó +3, unida a unos niveles de estradiol muy superiores a los normales, podrían explicar la ventaja de administrar progesterona para adelantar la apertura de la ventana y favorecer la implantación en días más precoces¹. Mientras que la administración de progesterona 12 horas antes de la captación ovocitaria² o en día +6¹ se asocia a peores tasas de embarazo, no se han encontrado diferencias entre su administración el día de la punción o de la transferencia³.

Figura 1. Niveles de progesterona en ng/ml a lo largo del ciclo menstrual

Modificado de Speroff (Speroff L y Fritz MA 2006)4

Técnicas FIV. La justificación de suplementar la fase lútea de los ciclos de fecundación in vitro (FIV) se basa en varias teorías. Por un lado, los elevados niveles de estradiol necesitan ser contrarrestados a nivel endometrial por altas dosis de progesterona, pero también producen una inhibición de la secreción de LH que hacen más insuficientes a unos cuerpos lúteos deteriorados tras la aspiración de células de la granulosa durante la punción folicular. El tipo de protocolo para conseguir el desarrollo folicular múltiple así como las dosis utilizadas de cada uno de los medicamentos podrían tener importancia en este sentido.

El uso de análogos agonistas de la GnRH en protocolo largo produce inicialmente un aumento de la secreción de FSH y LH que posteriormente desaparece, permaneciendo la supresión hasta 2-3 semanas después de su cese. En protocolos superlargos con preparados depot administrados durante varios meses, el bloqueo de la secreción de gonadotrofinas puede mantenerse hasta mucho tiempo después  de la última dosis. El tratamiento con análogos antagonistas de la GnRH produce la misma acción y, si bien su efecto es más corto en el tiempo al iniciarse en fase folicular media, la supresión que producen es más intensa. Se especuló pensando que con antagonistas probablemente no sería necesario un soporte de fase lútea al producirse una recuperación más rápida de la pituitaria, pero el desarrollo folicular múltiple produce elevados niveles de estradiol que son suficientes para mantener inhibida la secreción de LH.

En todos los casos este bloqueo podría afectar al funcionamiento del cuerpo lúteo, dado que las gonadotrofinas con función LH tienen una vida media corta que no llega a más allá de la punción folicular, que el efecto hCG del pico ovulatorio tan solo se prolonga unos días y que el refuerzo de la fase lútea con esta hormona hasta que el trofoblasto embrionario comience a producirla ha sido abandonado por el mayor riesgo de SHEO (Síndrome de Hiperestimulación Ovárica). El suplemento con progesterona se hace necesario para decidualizar el endometrio y hacerlo receptivo, así como para permitir el desarrollo del embrión en sus primeras semanas de vida.

Cuando las técnicas FIV se realizan con ovocitos donados en mujeres sin actividad ovárica, el suplemento de progesterona en fase lútea se hace imprescindible. En el caso de pacientes con función ovárica, el bloqueo hipotálamo-hipofisario de los análogos de la GnRH necesarios para poder coordinar ovarios de donantes con endometrio de receptoras, obligaría también a administrar progesterona por las mismas razones que se han comentado anteriormente.

Aparte del efecto proimplantatorio que ejerce la progesterona en el endometrio transformándolo en secretor y favoreciendo la adhesión del blastocisto, existen otros efectos positivos progestacionales. La progesterona posee un efecto miorrelajante y vasodilatador que evita las contracciones uterinas observadas por ecografía durante la transferencia embrionaria^{5, 6} y que podrían tener relación con las tasas de implantación, aborto y gestación ectópica. Uno de los argumentos de la mayor tasa de implantación en fase de blastocisto podría ser el tiempo extra de tratamiento con progesterona en comparación con la transferencia en día +2 ó +3.

Otros tratamientos distintos de FIV. La posibilidad de disponer de progesterona para suplementar la fase lútea de forma fácil, poco costosa y sin grandes riesgos para la paciente y el embrión, ha extendido su utilización al resto de pacientes sometidas a tratamientos de reproducción, como inducción de la ovulación con relaciones programadas o inseminación artificial (IA), sin tener tantos argumentos como en FIV. Igualmente, va a ser mucho más eficiente suplementar con progesterona todas aquellas situaciones con mayor incidencia de deficiencias de fase lútea que profundizar en su diagnóstico. En pacientes con fase folicular prolongada, deberíamos tener en cuenta que la administración prematura de progesterona podría decidualizar antes de tiempo al endometrio y reducir las tasas de embarazo.

1.- Williams SC, Oehinger S, Gibbons W, Van Cleave WC, Muasher SJ. Delaying the initiation of progesterone supplementation results in decreased pregnancy rates after in vitro fertilization: a randomized, prospective study. Fertil Steril 2001; 76:1140-3.

2.- Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, Dubey AK, Layman LC, Reindollar RH, DeCherney AH. Administration of progesterone before oocyte retrival negatively affects the implantation rate. Fertil Steril 1999; 71: 11-14.

3.- Hubayter ZR, Muasher SJ. Luteal supplementation in in vitro fertilization: more questions than answers. Fertil Steril 2008; 89:749-58.

4.- Speroff L y Fritz MA. Regulación del ciclo menstrual. En: Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. Speroff L y Fritz MA. Segunda edición en español. Ed. De la Fuente Ruiz J. Wolters Kluwer Health España, SA. Madrid, 2006: 217.

5.- Fanchin R, Righini C, Ziegler D, Olivennes F, Ledée N, Frydman R. Effects of vaginal progesterone administration on uterine contractility at the time of embryo transfer. Fertil Steril 2001; 75:1136-40.

6.- Fanchin R, Ayoubi JM. Uterine Dynamics: impact on the human reproduction process. Reprod Biomed Online 2009; 18:57-62.

Juan Fontes Jiménez y Mª Setefilla López Criado

Instituto AVANTIA de Fertilidad. Granada

Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

www.avantiafertilidad.com